이수영 셀트리온 신약개발본부장(부사장)은 "검증된 항체에 물성과 효능을 개선한 차세대 페이로드를 결합하는 벤치마킹 전략으로 항체-약물접합체(ADC)를 개발중"이라고 말했다. 

이 부사장은 28일 웨스틴 서울 파르나스에서 열린 '제4회 삼성서울병원x에임드바이오 ADC 컨퍼런스'에서 "바이오시밀러를 개발하며 항체 발굴부터 CMC, 생산 등의 역량을 기반으로 개발 리스크를 줄이기 위해 검증된 타깃에 대한 ADC로 우선 시작했다"고 덧붙였다.

셀트리온은 현재 임상1상 파트1 용량증량 단계에서 3종의 ADC를 개발중이다. 각각 cMET ADC 후보물질 'CT-P70', 넥틴-4 ADC 후보물질 'CT-P71', TF ADC 'CT-P73' 등으로 명명됐다. 이들 3개 파이프라인은 모두 파트너사인 국내 피노바이오로부터 도입한 신규 토포이소머라제1(Topo-1) 저해제 'PBX-7016'을 페이로드로 사용했다. 

셀트리온은 이들 ADC 3종의 임상1상 파트1의 내약성과 초기 효능 데이터를 올해말부터 내년 상반기까지 순차적으로 발표한다. 이후 에셋별 개발 우선순위를 정립하고 최적의 적응증을 선별해 임상2상을 진행한다. 

이 부사장은 "단일 타깃 ADC의 한계인 내성 발생과 반응률 제한을 극복하기 위해 접근으로 이중항체 ADC, 듀얼페이로드 ADC에도 관심을 가지고 전임상 연구를 진행하고 있다"고 전했다. 

먼저, cMET ADC CT-P70은 비소세포폐암과 대장암 동물모델에서 기존 약물 대비 우수한 항암효과를 나타냈다. 

이 부사장은 "PBX-7016을 적용해 기존 미세소관 저해제 페이로드인 MMAE 기반 약물과 비교해 치료지수(TI)를 최대 20배까지 개선한 것이 특징"이라고 강조했다. 

치료지수의 개선은 임상 현장에서 환자에게 고용량 투여를 가능하게 해준다. 이는 종양 살상 효능을 향상 및 높은 반응률을 기대할 수 있는 요인이다.  

두 번째 파이프라인인 CT-P71은 요로상피암 등에서 발현되는 넥틴-4(Nectin-4)를 타깃으로 한다. 넥틴-4를 표적하는 대표적인 ADC인 '패드세브'가 MMAE 페이로드를 사용함에 따라 발생하는 약물 저항성 한계를 극복하기 위해 개발됐다. 

이 부사장은 "Topo-1 억제제를 사용한 CT-P71은 패드세브 저항성 동물 모델에서 항암효과를 나타냈다"며 "이에 따라 패드세브 투여 후 내성이 발생한 환자들을 위한 2차 치료 옵션으로 우선 포지셔닝할 계획이며, 향후 방광암뿐만 아니라 전립선암, 유방암 등으로 적응증을 확대해 나갈 방침"이라고 설명했다.

세 번째 파이프라인인 CT-P73은 조직인자(Tissue Factor)를 표적하는 ADC다. 

그는 "기존 경쟁 약물인 '티브닥'의 경우 조직인자가 낮게 발현되는 자궁경부암 환자군에서 효능이 크게 제한되는 약점이 있었다"며 "반면 CT-P73은 Topo-1 페이로드의 강력한 바이스탠더 효과를 바탕으로 저발현 모델에서도 뛰어난 종양 억제 효능을 보였다"고 했다. 

이 부사장은 "또한 대장암 1차 표준 치료법인 폴피리 요법에 저항성을 보이는 대장암 모델에서도 우수한 항암 효능을 확인했다"며 "대장암은 높은 용량의 약물이 투여야 반응이 나타나는 대표적 난치성 고형암인 만큼, CT-P73의 우수한 내약성 프로파일을 활용한 대장암 적응증 확장은 상업적으로 매우 중요한 차별화 요인이 될 것"이라고 전망했다.

비만 치료제로 개발중인 4중작용제 후보물질 CT-G32에 대해서도 설명했다. CT-G32는 ADC와 함께 셀트리온 신약 파이프라인의 또 다른 핵심 축으로 주목받는 물질은 비만 및 대사질환 치료를 목표로 개발하는 에셋이다. 셀트리온이 일본 스코히아 파마(Scohia Pharma)와 파트너십을 맺고 공동개발 중이다. 

현재 비만 치료제 시장은 GLP-1 단일 수용체 작용제에서 시작해 GLP-1/GIP 이중작용제, 나아가 글루카곤(CGC)까지 결합한 삼중작용제로 개발 경쟁이 가속화되고 있다. 기존 약물들은 강력한 체중 감량 효과를 제공하지만, 체중 감소 과정에서 체지방뿐 아니라 근육량이 상당 부분 함께 소실되는 한계가 있다. 또한 투약을 중단했을 때 발생하는 리바운드 현상 시 지방이 급격히 증가하고 근육은 회복되지 않아 체성분 구성이 악화되는 부작용이 지속적으로 제기돼 왔다.

이 부사장은 "CT-G32는 이런 기존 치료제의 한계를 극복하기 위해 설계된 약물"이라며 "체지방은 집중적으로 분해 및 연소시키면서도 근골격량을 유지하도록 유도해 기초대사량 저하를 방지하고, 치료 중단 후 리바운드가 발생하더라도 체지방 대비 근육 비율이 유지되도록 설계됐다"고 강조했다. 

그는 "전임상에서 CT-G32의 체중 감량 효능과 근육량 보존, 대사 개선 지표를 확인했으며, 구체적인 연구 성과를 올 연말 주요 글로벌 학회에서 발표할 계획"이라며 "내년부터 본격화될 임상 시험에서는 기존 GLP-1 계열 치료제 대비 체중 감소율, 체중 감량 효과의 장기 지속성, 체지방 대 근육 비율 개선을 포함한 체성분 변화, 그리고 장기 투여 시의 안전성 프로파일 등을 핵심 평가 지표로 삼아 차별성을 입증할 것"이라고 덧붙였다.

셀트리온은 CT-G32의 전임상 GLP 독성연구를 연내 완료하고 오는 11월에는 관련 학회에서 결과를 공개할 예정이다. 또한 내년 2월까지는 비만 임상1상 임상시험계획(IND)을 제출하고 내년 2분기내 첫 환자 투약을 목표로 연구개발을 진행하고 있다.